Brustkrebs – Antihormonelle Therapie

Etwa zwei Drittel aller bösartigen Brusttumore wachsen abhängig von weiblichen Geschlechtshormonen, vor allem von Östrogenen. Sie werden von der Menarche – der einsetzenden Geschlechtsreife – bis zur Menopause – dem Ausbleiben der Regelblutung – in größeren Mengen in den Eierstöcken gebildet. Aber auch andere Gewebe produzieren Östrogene.

Seit der Zusammenhang von Brustkrebs mit der Hormonwirkung bekannt ist, wurden früher bei vielen Frauen die Eierstöcke entfernt (Ovarektomie) oder bestrahlt. Die resultierende Unfruchtbarkeit war für junge Patientinnen jedoch sehr problematisch. Die neuen Antihormontherapien (auch: „endokrine Therapien“) stoppen oder verlangsamen das Tumorwachstum auf medikamentöse Weise. Nach der Behandlung setzt häufig die Regelblutung wieder ein; die Fruchtbarkeit kann erhalten bleiben.

Wie die Chemotherapie wirkt auch die Antihormontherapie im gesamten Körper und bekämpft darum selbst mikroskopisch kleine Metastasen, die mit den heute verfügbaren Möglichkeiten noch nicht entdeckt werden können. Der Vorteil gegenüber der Chemotherapie: Gesunde Zellen werden nicht direkt angegriffen, wenn auch sich der Entzug der Hormonwirkung dennoch auf sie auswirkt. Insgesamt sind Antihormone besser verträglich und können mehrere Jahre lang eingenommen werden.

Hormonabhängige Brustkrebszellen besitzen sogenannte Rezeptoren (Bindungsstellen) für Östrogene. Wenn diese bei feingeweblichen Untersuchung gefunden werden, spricht man von einem positiven Hormonrezeptor-Status (kurz ER+). In diesen Fällen ist eine antihormonelle Therapie sinnvoll. Aktuelle Studien, die den Einsatz antihormoneller Wirkstoffe schon vor einer Operation (neoadjuvant) untersuchen, erzielten vielversprechende Ergebnisse, so dass sie eventuell in Zukunft eingesetzt werden könnten, um Tumoren zu verkleinern, um so bei ursprünglich nicht operablen Frauen eine Therapie zu ermöglichen.

Es gibt verschiedene Therapieansätze mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, die bei unterschiedlichen Zielgruppen angewandt werden.

Bei dieser Art der Hormontherapie wird nicht die Östrogenproduktion gestoppt, sondern die Wirkung des Östrogens auf die Tumorzellen blockiert. Antiöstrogene (auch SERMs: Selective Estrogen Receptor Modulators) besetzen die Bindungsstellen (Rezeptoren) hormonabhängiger Tumorzellen, an die sonst die Östrogene andocken und den Wachstumsreiz auslösen. Ist der Rezeptor auf diese Weise blockiert, kann das Östrogen nicht mehr ankoppeln und somit seine Wirkung nicht entfalten.

Antiöstrogene wie Tamoxifen werden bereits seit etwa 40 Jahren gegen Brustkrebs eingesetzt. Eine wesentlich jüngere Entwicklung sind dagegen die „reinen“ Antiöstrogene (auch SERDs: Selective Estrogen Receptor Down Regulators, z.B. Fulvestrant). Auch sie besetzen die Östrogenrezeptoren der Krebszelle, schalten sie aber vollständig aus, während bei den herkömmlichen Antiöstrogenen eine Restaktivität bestehen bleibt. Zudem bewirken sie auch den Abbau von Rezeptoren, so dass das Tumorwachstum effektiv gehemmt wird.

Anwendung
Antiöstrogene werden vor und nach den Wechseljahren angewendet. Nach einer Operation können sie – in der adjuvanten, ergänzenden Therapie – das Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit (Rezidiv) reduzieren. Bei fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren verhindern oder verlangsamen sie das Fortschreiten der Krankheit.

Reine Antiöstrogene werden derzeit nur bei Frauen – vorwiegend nach den Wechseljahren – eingesetzt, deren Brustkrebs fortgeschritten und/oder metastasiert ist und bei denen andere Hormontherapien nicht (mehr) anschlagen. Breitere Anwendungsmöglichkeiten werden noch in Studien untersucht.

Verabreichung
Tamoxifen wird einmal täglich als Tablette eingenommen, Fulvestrant wird einmal im Monat als Injektion verabreicht.

Nebenwirkungen
Antiöstrogene sind besser verträglich als eine Chemotherapie, aber mit gewissen Nebenwirkungen muss man auch hier rechnen: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Übelkeit, vaginale Blutungen, Juckreiz an der Scheide, Thrombosen und psychische Beeinträchtigungen. Durch eine östrogene Restwirkung an der Gebärmutterschleimhaut kann es zu hochaufgebauter Schleimhaut (ggf. auch zu Gebärmutterschleimhautkrebs) und damit z. B. zu Blutungen nach den Wechseljahren kommen. Vor allem bei älteren Frauen können sich außerdem die Augenlinsen eintrüben (Grauer Star). Die Nebenwirkungen von reinen Antiöstrogenen sind ähnlich, aber weniger stark.

Wirkstoffbeispiele: Antiöstrogene: Tamoxifen (Nolvadex® und diverse Generika), Reine Antiöstrogene: Fulvestrant (Faslodex®)

GnRH-Analoga sind Wirkstoffe, die so ähnlich (analog) aufgebaut sind wie ein vom Hypothalamus produziertes, körpereigenes Hormon namens GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon) oder auch LHRH (LH-Releasing-Hormon). Dieses Hormon übernimmt wichtige Aufgaben bei der Steuerung des weiblichen Zyklus, indem es die Ausschüttung bestimmter Hormone (LH und FSH) aus der Hypophyse (Hirnanhangdrüse) anregt, die dann wiederum die Produktion von Östrogen in den Eierstöcken bewirken.

Künstliche (synthetische) Hypothalamushormone, die GnRH-Analoga, belegen die Bindungsstellen (Rezeptoren) an der Hirnanhangdrüse, die eigentlich für das körpereigene Hormon vorgesehen sind, lösen aber im Gegensatz zu ihm keine Östrogenausschüttung aus. Durch die Dauerstimulation werden zudem die Rezeptoren an der Hirnanhangdrüse abgebaut. Als Folge kommt die körpereigene Östrogenproduktion zum Erliegen, so dass die Krebszellen nicht mehr zum Wachsen angeregt werden.

Anwendung
GnRH-Analoga sind insbesondere für Patientinnen vor den Wechseljahren geeignet. Sie werden in der adjuvanten und der palliativen Therapie eingesetzt, in der Regel jedoch in Kombination mit einem Antiöstrogen.

Verabreichung
Verabreicht werden GnRH-Analoga als Injektion direkt unter die Haut: entweder als Suspension mit einer dünnen Nadel oder mit einer dickeren Nadel als Implantat. Es stehen Spritzen mit der Wirkstoffmenge für einen Monat (1-Monatsdepots) und für drei Monate (3-Monatsdepots) zur Verfügung. Die Dauer der Behandlung ist individuell unterschiedlich.

Nebenwirkungen
Durch den Stopp der Östrogenproduktion in den Eierstöcken wird eine künstliche Menopause (Wechseljahre) hervorgerufen – gefolgt von den typischen Wechseljahresbeschwerden: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, trockene Scheidenschleimhaut, Kopfschmerzen, Depressionen. Länger andauernde Behandlungen können sich auch ungünstig auf die Knochendichte auswirken, so dass die Gefahr von Osteoporose besteht.
Im Gegensatz zur Entfernung oder Bestrahlung der Eierstöcke ist die medikamentös ausgelöste Menopause jedoch nicht endgültig. Nach dem Ende der Therapie verschwinden die Wechseljahresbeschwerden und bei den meisten Frauen setzt die Regelblutung wieder ein, die Fruchtbarkeit bleibt erhalten.

Wirkstoffbeispiele: Leuporelin (Enantone®-Gyn, Trenantone®), Goserelin (Zoladex®gyn)

Nach den Wechseljahren, wenn die Eierstöcke die Östrogenproduktion eingestellt haben, wird das Hormon in geringeren Mengen noch in anderen Geweben wie Muskeln, Fett- und Brustdrüsengewebe hergestellt. Eine wichtige Rolle dabei spielt ein Enzym namens Aromatase. Es bewirkt, dass Östrogen-Vorstufen in Östrogene umgewandelt werden.

Aromatasehemmer (auch: Aromatase-Inhibitioren) sind Stoffe, die an die Aromatase binden, diese inaktivieren und so die Östrogensynthese in Muskel- und Fettzellen blockieren.

Anwendung
Aromatasehemmer unterbinden die Östrogenproduktion im Muskel- und Fettgewebe, nicht in den Eierstöcken. Deshalb sind sie nur für Frauen geeignet, die sich entweder bereits in der Postmenopause, d. h. nach den Wechseljahren, befinden oder deren Eierstöcke entfernt bzw. durch Medikamente inaktiviert wurden.

Sie können im frühen und im fortgeschrittenen Stadium einer Brustkrebserkrankung eingesetzt werden. Nach der OP wirken sie ergänzend (adjuvant), d. h. sie mindern das Risiko, dass erneut ein Tumor auftritt. Liegen bereits Metastasen vor, können Aromatasehemmer das Tumorwachstum stoppen oder verlangsamen.

In Studien hat sich gezeigt, dass Aromatasehemmer bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs effektiver sind als Antiöstrogene. Auch beim Frühstadium sind sie für Frauen nach der Menopause das Mittel der ersten Wahl.

Die Behandlung mit Aromatasehemmern beginnt entweder sofort nach der abgeschlossenen Primärtherapie („Upfront“) oder nach zwei bis drei Jahren Therapie mit Tamoxifen („Switch“).

Verabreichung
Aromatasehemmer werden einmal täglich als Tablette eingenommen.

Nebenwirkungen
Aromatasehemmer werden überwiegend gut vertragen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Thrombosen, Schlaganfälle oder bösartige Gebärmuttertumoren kommen seltener vor als bei Tamoxifen.

Die Nebenwirkungen der Aromatasehemmer ähneln Wechseljahresbeschwerden. Außerdem treten häufiger Beschwerden in Muskeln und Gelenken auf und die Knochendichte verringert sich, wodurch es schneller zu Knochenbrüchen kommen kann. Es wird eine jährliche Kontrolle der Knochendichte mittels des so genannten DXA-Scan empfohlen.

Wirkstoffbeispiele: Anastrozol (Arimidex®), Letrozol (Femara®), Exemestan (Aromasin®)

Gestagene sind die synthetische Variante des natürlichen weiblichen Hormons Progesteron (Gelbkörperhormon), das im Körper als Gegenspieler des Östrogens agiert. Gestagene senken über verschiedene Stoffwechselschritte den Östrogenspiegel im Blut, und blockieren zusätzlich die Bildung von Östrogenrezeptoren auf den Tumorzellen. Außerdem besetzen sie im Tumorgewebe die Bindungsstellen (Rezeptoren) für das Hormon Progesteron.

Anwendung
Gestagene werden nur bei fortgeschrittenem Brustkrebs und meist nur eingesetzt, wenn andere Hormonbehandlungen keine ausreichende Wirkung zeigen. Sie rufen starke Nebenwirkungen hervor bei einer im Vergleich geringeren Wirksamkeit.

Verabreichung
Gestagene gibt es in Tablettenform, als Trinklösung und auch als Injektion.

Nebenwirkungen
Hochdosierte Gestagene können appetitanregend wirken und die Blutfettwerte erhöhen, so dass sich das Risiko einer Arteriosklerose erhöht. Auch die Knochendichte wird negativ beeinflusst, so dass Osteoporose droht. Außerdem besteht die Gefahr, an Gelbsucht zu erkranken.

Wirkstoffbeispiele: Medroxyprogesteron (Clinofem®), Megestrolacetat (Megestat®)

Im Vergleich zu Chemotherapien werden antihormonelle Therapien meist als nebenwirkungsarm empfunden. Das Fehlen der Hormone führt typischerweise zu Wechseljahressymptomen wie Hitzewallungen, Haarausfall und trockenen Schleimhäuten – auch im Vaginalbereich. Aromatasehemmer können Gelenkbeschwerden hervorrufen und das Osteoporoserisiko erhöhen. Bei vorbelasteten Patientinnen kann darum der vorbeugende Einsatz von Bisphosphonaten sinnvoll sein. Hierzu ist jedoch die Beurteilung der Knochendichtemessung notwendig.

Meist lassen sich die Nebenwirkungen der antihormonellen Therapie durch eine Begleitmedikation wirkungsvoll bekämpfen. Wichtig ist allerdings, dass keine Hormonpräparate oder andere Wirkstoffe eingesetzt werden, die die Effektivität der antihormonellen Therapie mindern. Darum sollte auch der Einsatz von pflanzlichen Präparaten mit dem behandelnden Arzt abgesprochen werden.

Bisher dauert die gesamte adjuvante Antihormontherapie fünf Jahre. Diskutiert wird heute jedoch auch, ob eine längere Therapiedauer die Wahrscheinlichkeit für das Wiederauftreten des Brustkrebses weiter verringern könnte. Postmenopausalen Frauen mit hohem Rückfallrisiko, die bereits fünf Jahre Tamoxifen genommen haben, wird eine erweiterte Therapie mit einem Aromatasehemmer von nochmals drei bis fünf Jahren empfohlen.

Bei fortgeschrittenem Brustkrebs wird so lange therapiert, bis die Erkrankung fortschreitet. Ggf. kann dann mit einem anderen Wirkstoff antihormonell weiterbehandelt werden.

Eine antihormonelle Therapie ersetzt bei Frauen vor den Wechseljahren nicht die Verhütung. Hormonelle Kontrazeptiva wie die Antibabypille sind jedoch bei Brustkrebs nicht sinnvoll. Der Einsatz einer Kupferspirale ist möglich, während Hormonspiralen nicht gesetzt werden sollten. Bei einer bereits vorhandenen Hormonspirale sollte der Wechsel auf eine Kupferspirale mit der Frauenärztin bzw. dem Frauenarzt besprochen werden.

(pp)

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Quellen:
Deutsche Krebsgesellschaft e.V. (Hrsg.): Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, W. Zuckschwerdt Verlag 2008
AGO e.V. (Hrsg.): Empfehlungen Gynäkologische Onkologie der Kommission Mamma, www.ago-online.de/index.php?lang=de&site=mamma_guide_topical&topic=mamma_guide , Stand Juli 2010
H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2005


Fachliche Beratung

Prof. Beckmann, Universitätsfrauenklinik Erlangen

PD Dr. Lux, Universitätsfrauenklinik Erlangen